干细胞专栏

汉氏联合成果专栏26:探索免疫细胞的作用机制


众所周知,汉氏联合在干细胞科技领域以拥有众多创新性成果而知名。其实,汉氏联合研发团队在免疫细胞的研究方面也走在世界前列,其主要代表是汉氏联合免疫细胞研发项目科学家冯晓明教授(北京市经济技术开发区领军人才/国家青年千人专家)带领团队完成的研究成果。


冯晓明教授团队在免疫细胞分子调控机制研究方面做出了一系列原创性成果,近年来以第一或通讯作者身份在Nature Immunology、Nature Communications、Blood、leukemia等国际核心期刊发表多篇论文。


下面以科普的形式为大家介绍这些汉氏联合在免疫细胞领域的创新性研究成果。


1、纵使是保持静息状态,免疫细胞也需要主动“努力”?


我们在想要安静(静息)的时候,不需要付出主动的努力,只需要放松就可以达到效果。


同样,科学家也一直认为,免疫细胞处于静息(quiescence)状态时,是不需要主动调控的,就像人类放松时一样。只有在免疫细胞被激活以后,才会发挥免疫功能,吞噬细菌或癌细胞。


然而,事实真是如此么?


冯晓明教授在美国Wistar研究所进行博士后研究时,大胆挑战科学界认为理所当然的结论: 免疫细胞的静息状态不是一个默认的被动状态,而是一个需要主动调控的过程。


经过艰苦探索,冯晓明教授所在研究团队首次发现,初始T细胞静息的维持需要转录因子Foxp1(转录因子是一群调控细胞基因表达的细胞内蛋白质),而且是必需分子。


也就是说,T细胞静息状态的维持需要转录因子参与,进行主动调控。


这一结论彻底颠覆了原有的认知,不仅仅在免疫学界引起了强烈反响,也被美国著名的Science Daily等多家报纸和网站纷纷报道该研究成果:称其“第一次证明免疫细胞的静息状态并不是简单的被动默认功能,而是一个涉及到转录因子的主动控制过程;第一次实现了在无抗原刺激条件下的T细胞激活,可能让研究者在将来通过激活T细胞而治疗那些不能被免疫系统有效识别的疾病(如肿瘤)”。


该研究成果对理解和干预T细胞在各种生理和病理情况下的行为具有重要意义。


下面是2篇相关成果论文:


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(转录因子Foxp1是初始T细胞静息状态调控的必要因子)


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(Foxp1是胸腺静息初始T细胞生成的必需转录因子)


2、免疫细胞也会“抑制”免疫?


T细胞(效应T细胞)的首要功能是激活免疫反应,杀死病原体和癌细胞,保护机体。然而,如果发生过度免疫反应,会对身体造成伤害,造成“自家人伤害自家人”的现象。


幸运的是,人体内存在一种特殊类型的T细胞---调节性T细胞(Treg),功能与效应T细胞相反,对免疫反应有抑制作用,制衡效应T细胞的杀伤作用对人体自身的伤害。


然而,大家并不清楚调节性T细胞抑制免疫反应,进而产生免疫耐受的分子机制。


经过大量研究,冯晓明教授研究团队发现,在调节性T细胞功能和免疫耐受调控方面,静息分子Lkb1(肝激酶b1,最初被认定为是一种肿瘤抑制因子)对Treg细胞的功能和稳定性的维持起到了关键作用。


未来,科学家将可能以调节性T细胞的关键调控分子Lkb1为新靶点,通过基因工程过表达该分子蛋白,进而在体外制备功能完善、存活稳定的调节性T细胞,输注到患者体内;或者利用小分子药物在患者体内激活Lkb1分子蛋白的表达,稳定调节性T细胞的数量和功能,用于将来临床治疗调节性T细胞相关性免疫疾病。


下面是相关研究成果发表的2篇国际论文:


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(Lkb1维持Treg细胞谱系的稳定性)


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(Lkb1调控树突状细胞内稳态和免疫平衡)


3、激活免疫细胞的关键节点是什么?


要激活免疫细胞对病原体发生攻击,需要一些很重要的媒介细胞递呈病原体的抗原,激活免疫细胞。这些媒介细胞在免疫学上被称为“抗原递呈细胞”,主要包括树突状细胞(DC细胞)和巨噬细胞。


冯晓明教授课题组的创新性研究发现,利用Tsc1分子(结节性硬化复合体1,一种细胞因子)可以调控树突状细胞和巨噬细胞的稳定、存活、迁移和吞噬功能。这些研究发现为抗肿瘤和免疫疾病的治疗提供了新思路。


下面是在相关领域发表的国际论文:


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(树突状细胞表达Tsc1是维持T细胞稳态和应答的必要条件)


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(Tsc1是调控巨噬细胞存活和功能的重要因子)


4、特殊因子研究:即能抗肿瘤,又能抑制免疫反应


IL-37(白介素-37)是IL-1(白介素-1)家族的成员之一。IL-1家族成员,如IL-1α,IL-1β,IL-18,多数是促炎因子(促进炎症反应,加速病原体的清除,但过度反应也会对自身组织造成伤害)。然而,IL-37显示了显著的抑炎活性(抑制过度炎症反应对自身组织造成的伤害,从而起到保护作用),对固有免疫反应有明显抑制作用。


冯晓明教授研究课题组发现,将IL-37基因转入间充质干细胞,能够显著抑制炎症性肠病(自身免疫紊乱性疾病)的过度炎症反应,显示了良好的治疗作用。


意想不到的是,课题组还发现,IL-37还显示了显著的抗肿瘤作用,对恶性乳腺癌小鼠具有明显治疗作用。


IL-37在抗肿瘤免疫和自身免疫病的调控作用,为提高实体瘤肿瘤杀伤反应及自身免疫病的治疗提供了潜在分子靶点。


下面是课题组发表的2篇相关国际论文:


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(IL-37b基因修饰的间充质干细胞对DSS诱导的肠炎具有显著的缓解作用)


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(IL-37b基因对4T1乳腺癌小鼠的抗肿瘤作用)


【结 语】


免疫细胞疗法为有效治疗恶性肿瘤带来了新希望,是当前医疗技术开发的热门领域。


目前,我国免疫细胞疗法临床应用技术水平落后于西方发达国家,诺华等西方公司已开发出恶性血液病治疗的免疫细胞疗法,其中CAR-T疗法CTL-019治疗费高达47.5万美元。


汉氏联合研发团队在免疫细胞治疗领域进行布局,积累原创性研发成果,致力于为我国免疫细胞治疗领域的发展做出至关重要的贡献。


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